1.基本概况
        本研究为随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期临床试验，观察雾化吸入乐复能治疗住院的重症COVID-19患者的临床疗效与安全性。本研究英文名称简称为NOVATION-1 Trial: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study to evaluate the safety and efficacy of aerosolized Novaferon + SOC vs. placebo + SOC in hospitalized adult patients with moderate to severe COVID-19。本研究分二阶段(Cohort A和Cohort B)独立进行，均为双盲设计，分别进行独立编盲和数据分析。Cohort A初步观察雾化吸入乐复能治疗重症新冠的安全性和有效性，Cohort B进一步观察和确定其安全性和有效性。
        二阶段设计的优点是可以进行Cohort A的独立开盲和数据分析，获取初步安全性和有效性数据，特别是在双盲试验中，观察到乐复能治疗后病毒转阴及病毒载量变化的数据，有利于初步判断乐复能治疗重症新冠病人的直接抗病毒效果。
        NOVATION-1临床研究于2020年12月首先获得加拿大卫生部同意豁免I期和II期临床研究、直接进行III期临床研究的批文（CTA），随后陆续获得巴西、南非、阿根廷、哥伦比亚、智利、秘鲁、肯尼亚、土耳其、印度尼西亚、乌克兰、马来西亚等十余个国家卫生或药监部门的III期临床研究批文（CTA），全球总共90多个医院参加该临床研究。
        本研究第一阶段（Cohort A）试验数据已经通过独立数据委员会（DSMB/IDMB）专家讨论审阅后批准。本研究设立的DSMB/IDMB由1位世界权威生物统计学家、3位知名临床专家组成，这些临床专家包括有丰富新冠治疗经验的感染病专家、病毒学专家和免疫学专家。
        2.Cohort A安全性和有效性数据分析总结
        Cohort A研究在巴西和南非完成，2021年6月18日首例在巴西入组（First Patient In, FPI），同年8月11日完成最后1例入组(Last Patient In, LPI)，共筛选67例，随机45例，其中在巴西入组41例，南非4例，总共4个中心参与该阶段临床研究。乐复能组随机20例，接受乐复能治疗17例；安慰剂组随机25例，接受安慰剂治疗25例。依据WHO量表标准，入组患者均需吸氧气或无创通气（WHO量表评分4分或5分），严重程度至少相当于或满足我国重症新冠诊断标准。
        对于药物治疗住院的重症患者，进行疗效评估时，FDA及其他主要监管部门均要求观察重要的临床获益指标，这些患者治疗后28天内病情恶化（Clinical Deterioration）比例，是公认的最佳疗效评估指标之一。NOVATION-1研究主要设计如下：入组的重症患者（WHO量化评分4分或5分）随机分组后，分别接受雾化吸入乐复能（20μg/次，每天2次，总用药量40μg/天）或安慰剂治疗10天，观察28天内患者的安全性与初步有效性指标，并在治疗结束后2周和4周各随访1次。本研究主要疗效终点采用WHO量表作为评价标准，评价治疗开始至28天内患者的临床恶化率比例（Proportion of Clinical Deterioration up to Day 28），临床恶化定义为开始治疗第1天至28天内，任一时间病情恶化达到WHO评分6、7或8分（分别对应需要有创性机械通气、ECMO或死亡，统称为“呼吸衰竭和死亡”（RespiratoryFailure and Death）。WHO量化评分表（WHO 8-Points Ordinal Scale）参见附件1。
        （1）初步安全性数据总结分析（Safety Data Summary and Analysis）：
        i.乐复能治疗组与安慰剂组的治疗期间不良事件发生率（TEAE)分别为58.8%和48.0%，两组之间无明显差异。
        ii.乐复能治疗组与安慰剂组的治疗期间出现严重不良事件（SAE）例数分别为3例与4例，均与研究药物不相关，其中安慰剂组出现1例死亡。
        iii.动态检测显示患者血清的炎性细胞因子水平（白介素-6和肿瘤坏死因子，IL6和TNFα）无明显变动，表明吸入乐复能治疗没有引起细胞因子风暴的风险。
        （2）初步疗效数据总结分析（Preliminary Efficacy Data Summary and Analysis）:
        i.根据ITT原则数据分析，乐复能治疗组与安慰剂组的28天呼吸衰竭和死亡（临床恶化）发生率分别为5%(1/20例)和12%（3/25例），乐复能治疗组呼吸衰竭和死亡率下降58.3%（12-5/12）。乐复能治疗组无死亡病例，安慰剂组有1例死亡病例。
        ii.在接受至少1次药物治疗的患者中，因康复（Recovery）而提前终止研究的患者比例，乐复能组为47%（8/17例），安慰剂组为28%（7/25例），乐复能治疗增加患者早日康复率67.8%。
        iii.乐复能治疗组与安慰剂组的病毒（SARS-CoV-2）核酸转阴时间（Time to viral clearance）中位数（Median Time）分别为7天和21天，乐复能组病毒核酸转阴均未超过10天，转阴时间分布较集中。
        iv.治疗7天时病毒（SARS-CoV-2）载量（Viral Loads）测定数据显示，乐复能治疗组病毒载量比安慰剂组减少24倍（减少1.38 Log₁₀病毒拷贝数/mL）。
        这些初步安全性和有效性结果表明，雾化吸入乐复能治疗重症新冠患者，可以产生较强抑制病毒在人体内复制的作用，加快体内病毒清除。乐复能在新冠患者体内的抗病毒效果趋势，与早期国内II期临床研究结果相一致。雾化吸入乐复能可以在重症新冠患者中产生明显的抗病毒作用，改善重症新冠患者的临床表现，降低呼吸衰竭和死亡发生率，促进患者早日康复。
        作为广谱抗病毒生物大分子新药，乐复能对新冠病毒的各种变异株，特别是德尔塔变异株均有抑制作用。乐复能对重症新冠的显著抗病毒效果数据，优于其他已公开的明星抗新冠病毒药物，吉利德公司（Gilead）的瑞德西韦（Remdesivir）的临床试验，没有观察到该药对新冠病毒的直接抑制效果，默沙东（Merck）的莫努匹韦（Molnupiravir）对重症新冠病人治疗无效，缩短未住院轻中症新冠病人的病毒转阴时间有限（800mg组与安慰剂组的转阴中位时间分别为 14 天和 15 天）。因此，乐复能有望成为疗效更佳的抗新冠病毒药物，其雾化吸入给药途径，具有口服药物类似的方便性，未住院和住院新冠病人均可使用。